Cieľ: Zhodnotiť dôkazy o prepojení medzi ochoreniami parodontu a nepriaznivými výsledkami tehotenstva.
Materiál a metódy: Pri hodnotení s a p oužili ľ udské, experimentálne a in vitro štúdie.
Výsledky: Parodontálne patogénny a ich produkty sa môžu dostať k placente a rozšíriť sa tam do plodovej vody a touto cestou cirkulujú aj v plode. Ich prítomnosť vo fetoplacentárnom priestore môže stimulovať fetálnu imunitnú / zápalovú odozvu charakterizovanú produkciou IgM protilátok proti patogénom a vylučovanie zvýšenej hladiny zápalových mediátorov, čo môže viesť k potratu alebo k predčasnému pôrodu.
Navyše infekcia / zápal môže spôsobiť štrukturálne zmeny na placente vedúce k preeklampsii a poruche transportu živín, čo spôsobí nízku pôrodnú hmotnosť. Poloha plodu môže tiež vyústiť do poškodenia tkanív, zvyšujúc riziko prenatálnej úmrtnosti / chorobnosti. Prítomné systémové zápaly zodpovedajú aj za zhoršenie miestnych zápalových reakcií v plodovo-placentárnom systéme a ďalší nárast rizík nepriaznivých výsledkov tehotenstva (NVT).
Záver: Nevyhnutný je však ďalší výskum, aby zistenia základného výskumu boli podložené klinickými štúdiami a praxou. Aby sme pochopili možnosti narušenia vývoja ústneho mikrobiómu a celkovej imunity jednotlivca, je nutné vysvetliť a porozumieť princípom a klinickým prejavom ochorenia parodontu. Na tomto podklade viesť individuálnu motiváciu a cielenú terapiu, predvídať vedľajšie príznaky parodontitídy počas vývoja plodu počas tehotenstva.
NVT – nepriaznivé výsledky tehotenstva
PLBW – pôrod s nízkou pôrodnou hmotnosťou
LBW– nízka pôrodná hmotnosť
GDM– gestačný diabetes melitus
PB– predčasný pôrod-predtermín pôrodu
PD –periodontal disease, ochorenie parodontu
Translokácia – prestup baktérií do placenty
Preeklampsia – porušenie placenty, príznaky: proteinúria, zvýšený tlak, edémy…
V r.1891 Miller publikoval teóriu ohniskovej infekcie, ktorá predpokladala, že ložiská ústnej infekcie boli zodpovedné za množstvo regionálnych a systémových ochorení , takých ako angína, zápal pľúc, endokarditída a otrava krvi (Miller, 1891). Avšak nedostatok vedeckých dôkazov odsunul túto teóriu do letargie. O 100 rokov neskôr, na začiatku 90-tych rokov 20. storočia, Offenbacherova skupina použijúc model bakteriémie a komorový model, aby napodobnili ohniskovú infekciu na tehotných škrečkoch, ukázala, že paropatogény a zápalové procesy pri parodontitíde majú schopnosť rozšíriť sa systematicky do plodovo-placentovej jednotky cez krvný obeh a spôsobujú komplikácie v tehotenstve. Títo autori navrhujú, aby bola parodontitída zaradená medzi ochorenia, ktoré negatívne ovplyvňujú celkové zdravie človeka. Ústna infekcia, rovnako ako parodontálna infekcia, pôsobia ako vzdialená zásobáreň škodlivých mikroorganizmov a ich toxických produktov a môžu vplývať na výsledky tehotenstva (Collins,1994 a, b). Od týchto prvých štúdií na zvieratách, mnohí výskumníci sa pokúšali dokázať, či tieto ústne patogény spôsobujú nepriaznivé výsledky tehotenstva iba u zvierat alebo majú súvislosť aj s nepriaznivými výsledkami tehotenstva u žien s parodontitídou.
Hoci veľké množstvo epidemiologických štúdií ukazujú pozitívne prepojenie medzi parodontálnym ochorením a nepriaznivými výsledkami tehotenstva, výsledky nemajú vždy štatistickú významnosť (Xiong, 2007, Polyzos, 2010). Výsledky systematických prehľadov a analýz sú rozmanité, pretože vovýskumoch sa používajú metodologické nezrovnalosti a preto sú ťažko porovnateľné. Sú tu veľké rozdiely v populácii, rozdielne pôrodnícke riziko a iné faktory, o ktorých je známe, že menia výskyt nepriaznivých výsledkov tehotenstva (NVT), bez ohľadu na stav v ústach. Toto môže vysvetliť, prečo po všetkých tých rokoch výskumu, vedci nemôžu jednoznačne zovšeobecniť toto tvrdenie pre populáciu na celom svete.
Fyziológia norm álneho tehotenstva Aby sme lepšie chápali ako parodontálne patogény môžu vplývať na výsledky tehotenstva, musíme najprv stručne vysvetliť fyziológiu normálneho tehotenstva a zmeny, ktoré sa vyskytujú počas tehotenských komplikácií. Po počatí, placenta ktorá je úplne odvodená od plodu, sa zväčšuje a rastie kompletne podporovaná maternicovým tkanivom. Cez cievy placenty prebieha výmena živín a odpadu medzi matkou a plodom. Táto výmena prebieha cez pupočnú šnúru, ktorá spája plod s placentou. Majúc potrebné zásoby, plod rastie v plodovej vode, ktorá sa nachádza v plodovom vaku. Steny tejto dutiny pozostávajú z amniónov a choriónov a ako placenta sú pripojené k maternici cez endometrium a myometrium. Ako plod rastie, zvyšujú sa požiadavky na výživu a zmenšuje sa priestor. To sa stáva kritickým parametrom pre prežitie matky a plodu.
Preto, ako postupuje tehotenstvo, v plodovej vode sa vyrovnáva hladinu prostaglandínu E2 (PGE2) a zápalové cytokíny (TNF-α a IL-1β) rastú stále, až kým je dosiahnutý kritický prah, aby vyvolal prasknutie membrán plodového vaku, kontrakcie maternice, dilatáciu cervixu a pôrod (Haram, 2003). Teda, normálne pôrod je kontrolovaný signalizovaním zápalu a tento proces reprezentuje spúšťací mechanizmus, ktorý môže byť modifikovaný vnútornými stimulmi vrátane infekcie a zápalovými stresormi. Patogenické mechanizm y NVT Veľký počet štúdií spája zvýšenie úrovne miestnych a systémových markerov zápalu s NVT. Preto, zvýšené hladiny IL-1β, IL-6, TNF-α, PGE2, fibronektínu a α-fetoproteínu v plodovej vode sú spájané s PB (PB- predčasný pôrod-predtermín pôrodu), kým iné biomarkery také ako MMPs, estriol, elastáza, proteáza, prolaktínmyeloperoxidáza, fosfolipáza a tkanivový inhibítor MMP (TIMP)-1 boli vyhodnotené, ale s nepresvedčivými výsledkami (Inglis 1997, Gürsoy, 2010).
Zvýšené hodnoty pro-zápalových cytokínov v materskom sére ( IL-1,IL-6, IL-8 a TNF-α) boli zistené pri predčasných pôrodoch, tiež u novorodencov s nízkou hmotnosťou (PLBW – pôrod s nízkou pôrodnou hmotnosťou) (Greig, 1997, von Minckwitz, 2000, Turhan al., 2000, Grücer, 2001, Hitti, 2001). Tiež zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu je tiež spojená s PB (PB- predčasný pôrod) ( Pitiphat, 2005). C-reaktívny proteín – CRP je reaktant akútnej fázy bakteriálneho ochorenia,syntetizuje sa v pečeni v reakcii na pro-zápalové cytokíny,preto je uznávaný ako marker systémového zápalu. Zvýšené hladiny CRP sú spojené so vzrastajúcim rizikom ďalších tehotenských komplikácií, ku ktorým patrí: vnútromaternicová rastová retardácia (IUGR) (Tjoa, 2003) a pre-eklampsia (Teran, 2001).
Preeklampsia je porušenie placenty, jej príznaky sú: proteinúria, zvýšený tlak, edémy…Pre-eklampsia, ktorá sa môže vyskytovať len počas tehotenstva, vplýva primárne na tehotnú ženu, nie na plod. Prejavuje sa hlavne nárastom krvného tlaku a materskou proteínúriou a tiež je spojená s vysokým stupňom pro-zápalových cytokínov (Herrera, 2007). Zvýšené sérum CRP, IL-6 a TNFα u žien s tehotenskou cukrovkou (GDM- gestačný diabetes melitus) poukazuje na úlohu zápalu v etiológii tejto tehotenskej komplikácie.
Je známe, že IL-6 a TNF-α sa mieša so signalizáciou inzulínu a sú tiež v protiklade s inzulínom. Preto, trvale zvýšené hladiny IL-6 a TNF-α môžu sa miešať s metabolizmom sacharidov, a spôsobiť tak glukózovú intoleranciu, ktorá môže vyústiť do GDM. Keďže zvýšené uvoľňovanie zápalových cytokínov a mediátorov hrá kritickú úlohu v patogenéze NVT, boli vyhodnotené infekcie uro-genitálneho (UG) traktu (Hillier, 1995, Nigro, 2011). V skutočnosti, vnútromaternicová infekcia môže byť pripútaná k deciduu, rozšíriť sa do priestoru medzi amniónom a choriónom a dostane sa do plodovej vody (infekcia plodovej vody). Navyše, môže ovplyvniť placentu (villitis), spojivové tkanivo pupočnej šnúry (funisitis) a plod (sepsis).
Mikroorganizmy môžu získať prístup do plodovej dutiny: 1. vzostupom z vagíny a krčka maternice, 2. hematogénnou disemináciou cez placentu, 3. náhodným rozšírením v čase invazívnych procesov (amniocentéza) a 4. retrográdnym rozšírením cez vajcovody (Goldenberg, 2008).Táto mikrobiálna invázia je často spájaná s vnútroplodovým zápalom a zápalovou reakciou plodu, ktorá je spojená s NVT (Romero&Mazor, 1988). Zaujímavé je, že vnútromaternicová infekcia by mohla zodpovedať za 25-40 % PB. Avšak toto percento môže byť podhodnotené kvôli ťažkostiam v kultivačných technikách a prítomnosťou subklinických infekcií (Goldenberg, 2000, 2008, Han, 2009). Štúdie o význame použitia systémových antibiotík (metronidazol a clindamycín) na kontrolu včasných infekcií počas tehotenstva a ich vplyv na NVT nepriniesli jednoznačné výsledky, napriek tomu je podporovaná teória „infekčnej etiológie“ PD a LBW (nízka pôrodná hmotnosť) (Lamont α Sawant, 2005, Lamont, 2007, McDonald, 2007) .Okrem PB sa ukázalo, že včasné ošetrenie močových a vaginálnych infekcií znižuje výskyt preeklampsie, ukazujúc, že infekcia tu môže hrať úlohu v patológii tohto ochorenia (Herrera, 2001).
Je potrebné poznamenať, že zvýšené hodnoty PGE2 boli pozorované v plodovej vode, v spojitosti s PLBW, dokonca pri absencii klinickej alebo subklinickej infekcie genitálneho traktu. Predpokladá sa, že väčšina PB prípadov je pravdepodobne spôsobená infekciou neznámeho pôvodu (Romero, 1988). Niekoľko infekcií non-genitálneho traktu, takých ako pyelonefritída, asymptomatická bakteri-úria, zápal pľúc a apendicitída sú spájané s PB a pravdepodobne sú náchylné na PB (Romero, 1989, Goldenberg, 2005).
Záver
Opísané štúdie vývoja ľudského a zvieracieho plodu poskytujú prehľad možných súvislostí medzi parodontitídou a jej negatívnym vplyvom na nepriaznivé výsledky tehotenstva (NVT). Počas tehotenstva dochádza kvôli hormonálnym zmenám k zvýšenej cievnej priepustnosti, čo uľahčuje vstup paropatogénov a ich vedľajších produktov do krvného obehu a translokáciu do placenty (translokácia – prestup baktérií do placenty). Vzrastajúci zápal prispieva k prestupu ústnych mikroorganizmov do krvného obehu. Niektoré PP – FadAadhesin z F. nucleatum spôsobujú aktívnu permeabilizácii endotelu (trvalé rozšírenie ciev) a to umožňuje preniknúť dokonca aj iným baktériám do krvného obehu, čo tiež zvyšuje potenciálnu bakteriémiu. PP sa ďalej dostanú do okolitých tkanív cez napadnuté endoteliálne bunky. Ďalej sa PP cez placentárnu žilu z krvného obehu matky dostanú do systémového obehu plodu a do plodovej vody. Prítomnosť baktérií a ich vedľajších produktov v placente a v okolí plodu stimuluje fetálnu imunitnú a zápalovú reakciu charakterizovanú produkciou IgM protilátok proti patogénom a vylučovanie zvýšených hladín prozápalových cytokínov.
Ak sa organizmus vie dostatočne brániť proti infekcii maternice, potom nedochádza k poškodeniu plodu a žiadne komplikácie tehotenstva nehrozia. Avšak, ak imunita organizmu je nedostatočná, miestna produkcia zápalových cytokínov plodového tkaniva môže spôsobiť predčasný odtok plodovej vody a kontrakcie, ktoré spôsobia potrat alebo predčasný pôrod. Nahromadenie pro-zápalových cytokínov v maternicovom obehu môže tiež byť rozšírené cytokínmi vyprodukovanými z tkaniva ďasien hoci dôkaz pre tento pravdepodobný spôsob ja stále nedostatočný. Navyše, infekcia a následný zápal v placente znižuje expresiu génov, ktoré sa vzťahujú na rast a vývoj placenty a plodu. Toto prispeje k značnej premene v stavbe placenty, zvlášť v oblastiach, ktoré sú kritické pre látkovú výmenu medzi matkou a plodom. Postihnutá doprava živín cez placentu môže viesť k LBW (LBWnízka pôrodná hmotnosť), kým štrukturálne poškodenie placenty bohatej na krvné cievy môže narušiť normálne prúdenie krvi a zvýšiť krvný tlak matky, čo môže viesť k preeklampsii.
Vystavenie plodu parodontálnym patogénom a ich vedľajším produktom môže tiež spôsobiť zničenie tkaniva. Závisiac od rozsahu poškodenia plodu, môže plod zomrieť alebo môže dôjsť k zvýšenému riziku prenatálnej úmrtnosti alebo chorobnosti. Navyše, niektoré defekty, ktoré vznikajú počas vývoja plodu ako dôsledok infekcie, môžu sa prejaviť neskôr počas vývoja človeka po pôrode. Celková zápalová reakcia vyvolaná v reakcii na PD môže okrem priameho infekčného účinku na plod spôsobovať aj iné tehotenské komplikácie. Ochranný protilátkový účinok môže redukovať riziko
bakteriálnej translokácie a kolonizácie. Na druhej strane, akútne reaktanty produkované pečeňou matky sa môžu dostať cez krvný obeh na plodovo-placentárne rozhranie a zhoršiť tu miestne zápalové procesy, ktoré sú zodpovedné za NVT.
Nemali by sme zabudnúť, že základný biologický model, ktorý spája PD a NVT má určité hranice, keďže časť dát bola vytvorená na modeli zvierat alebo na experimentoch in vitro a možno nie celkom platia na in vivo situácie u ľudí. Navyše je evidentné, že mnoho aspektov týchto biologických cestičiek potrebuje ďalšie objasnenie a hĺbkové štúdium. Skutočná otázka, ktorá by nám pomohla pochopiť možné spojenie PD s NVT je, aké sú podmienky a parametre, ktoré umožňujú parodontálnym baktériám získať prístup do celého organizmu a tak poškodzovať plodovo-placentárny útvar. Kľúčový faktor v tomto procese je bakteriémia. Zapálené parodontálne tkanivá so vzrastajúcou cievnou priepustnosťou sú hlavným zdrojom parodontálnych patogénov, ktoré sa odtiaľ dostanú do krvného obehu. Avšak nie je jasné, koľko baktérií je potrebných, aby vstúpili do krvného obehu, a aby boli schopné vyvolať NVT? Ak sa stane počet baktérií kritický, potom nárast v bakteriémie zvýši riziko NVT.
Štúdie Formera a jeho spolupracovníkov ukazujú, že u pacientov s parodontitídou je rozsah bakteriémie spojený s indexom zápalu ďasien, s indexom hodnotiacim zubný povlak a počet miest s krvácaním, ale nie s meraním hĺbky vačku (Forner, 2006). Preto, nárast klinických parametrov PD, takých ako skúmanie hĺbky vačku, ktorá určuje vážnosť ochorenia, nemusia korešpondovať s lineárnym nárastom bakteriémie. Okrem toho, schopnosť určitých parodontálnych patogénov, napr. FadAadhezín z F.nucleatum aktívne zvyšovať priepustnosť endotelu ciev (permeabilizovať endotelium) a umožniť dokonca inej baktérii preniknúť dovnútra, môže tiež zvýšiť rozsah bakteriémie bez ohľadu na závažnosť PD.
Ak už sú baktérie a ich škodliviny v obehu, ktoré baktérie sú dôležité a ako súvisia so stavom parodonu? Do dnešného dňa bolo skúmaných iba zopár vybraných patogénov, zatiaľ čo vieme, že v parodontálnych vačkoch môže byť viac ako 700 mikrobiálnych druhov. Ústne mikroorganizmy, ako sú C.rectus a F.nucleatum, patria k „Oranžovému komplexu“ a prítomnosť týchto organizmov je spojené so skorým zápalom ďasien, krvácaním pri sondovaní a sú prítomné vždy pri miernom a ťažkom stupni parodontitídy. V štúdiách modelov zvieracích infekcií a pozorovacích štúdiách u ľudí je výrazne dokázaný patogenický potenciál a možná úloha infekcie C.recta a F. nucleata v NVT (Madianos, 2001, Hane, 2004, 2006, Offenbacher, 2005). Avšak, tieto mikroorganizmy sú veľmi rozšírené v podďasnovej flóre aj u ľudí so zdravým parodontom. U parodontologických pacientov sa rýchlo pomnožujú po liečbe parodontitídy.
Čo odlišuje C.rectusa F.nucleatum ako potenciálne plodové patogény je to, že sú hrozbou, iba keď je zasiahnutá placenta (aj u tehotných bez parodontitídy). Teda z dôvodu, aby sa naše chápanie pohlo vpred, mali by sme vidieť potenciálne spojenie ako jednu z príčiny, ktorá vyvoláva plodovo-placentárnu infekciu. Obdobne mnoho vaginálnych parazitických organizmov môže spôsobiť tehotenské problémy, ale tie nemusia nevyhnutne vyústiť do klinických príznakov vaginitídy alebo chorionamniotídy. Aby sme zabránili vzniku komplikácií počas tehotenstva vzniknutých v súvislosti s parodontitídou, nutná je prevencia.
Liečba parodontitídy počas tehotenstva je už neskorá forma prevencie a nesie so sebou riziko prestupu baktérií do plodovo-placentárnej oblasti. Základom je prevencia liečba parodontitídy a gingivitídy u žien vždy počas plánovania tehotenstva motivácia k orálnemu zdraviu a jeho vplyvu na zdravý vývoj plodu. Je tiež potrebné poznamenať, že pozorovacie štúdie u ľudí ukazujú, že nie všetci pacienti s podobnými mikrobiálnymi profilmi prezentujú porovnateľné vystavenie plodu parodontálnym patogénnom (Madianos, 2001). Stále platí, že každý mikrobiálny druh môže mať rôzne kmene s virulentnými faktormi odlišných účinkov (Madianos, 2005). V tejto súvislosti je zrejmé, že schopnosť každého jedného z týchto kmeňov prejsť cez krvný obeh, napadnúť a kolonizovať plodové tkanivo a vyhnúť sa hostiteľskému imunitnému systému určuje jeho potenciál prispievať
k NVT. Silná imunitná reakcia proti týmto špecifickým patogénom bude ochranná pre matku a plod, kým podstatná genetická predispozícia kvôli hyper-zápalu môže zaradiť ženy do väčšieho rizika pre PD a NVT. Aby sa redukovala šanca pre NVT je nutné navrhnúť viac cielenú terapiu založenú na virulentnom potenciáli odlišných ústnych mikrobiómov a na podpore imunitnej reakcie jednotlivca.
Hematogénna diseminácia (baktérie a vedľajšie produkty, pro-zápalové cytokíny) Baktérie ovplyvňujú zápalové mediátory, ktoré vedú k akútnej fáze zápalu z materskej pečene. Tie sa dostávajú k plodu, čo môže viesť k placentárnemu zápalu, k redukcii rastových faktorov, dochádza k vývoju poškodeného orgánu (potrat, prenatálna úmrtnosť, dlhotrvajúca neschopnosť, úmrtnosť). Invázia baktérií do membrány a placenty: zápal prebieha cez aktiváciu TLR4 a produkciu PGE, čo vedie k prasknutiu membrány, k maternicovým kontrakciám a tým predčasnému pôrodu.
Kolektiv autorů:
Doc. MUD r. Eva Kovaľová, PhD., prof. PhDr. Anna Eliašová, PhD., doc. MUDr. Milan Kotráň, CSc. Fakulta zdravotníckych odborov PU v Prešove, MUDr. Bohuš Novák, PhD., LF UK Bratislava, Stomatologická klinika OUSA , Heydukova 8, Bratislava